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RnD带你一文捋清 Wnt 信号通路与神经炎症

一文捋清 Wnt 信号通路与神经炎症(附完整 Wnt 通路图谱)

 

      Wnt 糖蛋白家族在调控胚胎发育和成人稳态过程中具有多方面的作用,这种高度保守的细胞和组织特异性蛋白协调了神经诱导、细胞增殖、细胞迁移、成人的神经形成、神经元的维持和再生等一系列过程。

      最近,Wnt 通路被认为在调节大脑的病理发展中具有关键作用,特别是由神经炎症引起的神经退行性疾病。

        

 

                                                                     01

复杂的 Wnt 信号通路

Wnt 信号通路非常复杂,包括三类信号级联反应,大部分独立进行但又相互作用:      

     典型的 Wnt 信号通路依赖于核心分子β- catenin,Wnt 配体与 Frizzled-LRP5/6 复合物结合,引起低磷酸化 β-catenin 蛋白(非活性形式)的稳定和积累,并转移到细胞核,通过与 TCF /LEF 转录因子结合,启动多个 Wnt 靶基因的转录。一旦该通路失活,β-catenin 蛋白被β-catenin 破坏复合物磷酸化并被蛋白酶体降解。

     另外两条非典型 Wnt 通路包括 Wnt/PCP 通路 Wnt/Ca2+通路,不依赖于β-catenin,一般来说对典型的 Wnt 通路具有抑制作用。Wnt/PCP 通路也需要 Wnt 配体与 Frizzled 受体的相互作用,下游活化的 Dishevelled、RhoA、Rac、ROCK 和 JNK 等因子共同调节细胞运动及细胞极性;Wnt/Ca2+通路由 Frizzled 配体激活经典的 G 蛋白偶联信号途径启动,引起下游级联反应,最终激活转录因子 NFAT,调控细胞命运及细胞迁移。

 

       Wnt 信号通路参与胚胎发生并与多种癌症相关,典型的 Wnt 通路涉及信号级联反应,包括 Frizzled 和 Dishevelled 蛋白家族以及β-Catenin 蛋白,最终抑制 AXIN、GSK-3 和 APC 蛋白的表达。非典型 Wnt 通路参与细胞骨架和细胞内钙水平的调控,并与神经退行性疾病有关。

      在典型 Wnt 通路和非典型 Wnt 通路之间存在着复杂的相互调控,因此,基于 Wnt 信号通路的治疗需要细致分析通路中分子的上下游关系及相互作用。

     点击查看三类 Wnt 信号通路完整图谱:典型的 Wnt 信号通路Wnt/PCP 通路 Wnt/Ca2+通路,你值得收藏!

 

                                                                     02

                                        抗炎 or 促炎?不同的 Wnt 通路各显神通

    近年来,神经炎症反应已成为阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等神经退行性疾病发生和发展的关键因素。控制这种免疫炎症反应是疾病治疗的一个基本目标,而 Wnt 通路中的成员可能是这类疾病治疗的候选靶标。目前公认的观点是,典型的 Wnt 通路作为一种抗炎机制,而非典型通路是促炎的。同时,也要考虑不同生理条件和细胞环境的影响。

     例如,WNT-5A 是一种代表性非典型 Wnt 通路配体,与维持先天性免疫有关。但是,WNT-5A 的表达可促进原代小胶质细胞中促炎细胞因子的产生,介导它们的促炎转化。在阿尔茨海默病中,WNT-5A 导向的神经炎症导致神经毒性和神经退行性病变,为 Wnt 调节疗法的研究提供了启示。

                                                       WNT-5A 在健康及疾病状态下的不同作用[3]

                                                                      03

                                            靶向 Wnt 通路,剑指阿尔茨海默症

       最近在阿尔茨海默病小鼠模型中的一项研究发现,一种典型 Wnt 信号通路的抑制剂 Dickkopf-1(Dkk-1)是由β-淀粉样蛋白诱导产生的,并可促进非典型 Wnt-PCP 通路,该通路逐渐引起突触收缩,最终导致神经元丢失。重要的是,研究人员发现,使用药物法舒地尔(fasudil)拮抗 Wnt-PCP 通路,恢复两个 Wnt 通路之间的平衡,可降低β-淀粉样蛋白依赖的突触毒性。

                                                             β-淀粉样蛋白激活的 Wnt-PCP 通路[1]

 

      在未来,利用 Wnt 信号通路调控中枢神经系统的炎症,有望成为控制神经免疫稳态的有力工具之一。为助力神经学研究,Bio-Techne 旗下两大品牌 R&D Systems® 和 Novus Biologicals® 可提供超过 168,000 种神经科学研究相关抗体,覆盖神经科学关键研究领域,包括各类神经细胞相关标志物、神经发育、行为与认知、感觉系统、节律、突触传递、信号传导、神经内分泌以及神经退行性疾病研究等。

      此外,Bio-Techne 旗下 Tocris Bioscience® 提供 3,000 多种小分子化合物,可用于神经科学研究,包括神经递质、离子通道调节剂、笼状化合物、荧光探针、光控配体(DREADD)、多肽等。


 

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